Еще одой крупной трагедией в истории города оказалась эпидемия холеры, котора продолжалась с середины августа до конца октября 1892 года. Небольшие эпидемии случались в городе довольно часто, каждые десять лет, но эта была последней и самой крупной  в истории Германии. По одной из версий, вибрионы холеры могли быть занесены в Гамбург беженцами из России, направлявшимися из местного порта в Америку. В России эпидемия продолжалась как раз до августа 1892 года.

Эпидемии предшествовали жаркие летние месяцы, температура воды в Эльбе поднялась, а ее уровень заметно упал. Первой жертвой эпидемии стал 15 августа рабочий-строитель по фамилии Залинг. Он работал в порту и в жаркий день, возможно, выпил сырой воды из Эльбы. Вторым заболел юный подмастерье каменщика Келер. Когда он утром добрался до места работы в районе Kleiner Grasbrook, то чувствовал себя вполне нормально, но уже после обеда ему стало так плохо, что парня срочно пришлось везти в больницу. Врачи ничего не смогли поделать: 16 августа юноша скончался. Своими следующими целями холера выбрала рабочего табачной фабрики из St. Pauli и корабельного плотника со шведского трехмачтового судна Summerhil, стоявшего в порту Гамбурга.


Умершим не сразу поставили правильный диагноз, и какое-то время городские власти отрицали сам факт возникновения эпидемии. Однако затем события стали развиваться так стремительно, что заболевания и смерти едва успевали регистрировать. Счет летальных исходов пошел на сотни. Когда переполненные больницы города уже буквально трещали по швам, на помощь пришли прусские военные, развернувшие в районе Эппендорфа полевой лазарет в шести бараках и 35 больших палатках.

Трагедия затронула прежде всего беднейшие слои населения, жившие скученно и в жутких санитарных условиях. Десятки людей пользовались загаженными сортирами во дворах, а воду брали из той же Эльбы, куда сбрасывали все отходы и фекалии. Уже знаменитый в то время врач-бактериолог Роберт Кох (Robert Koch) лично прогуливался по рабочим кварталам Гамбурга и  ужасался существующей антисанитарии. Именно он в 1883 году открыл вибрион холеры и был тогда непререкаемым авторитетом в вопросах инфекционных заболеваний. Из медикаментов для борьбы с болезнью применяли только слабый раствор соляной кислоты и касторовое масло. Больные трижды в день получали по восемь капель кислоты, а при помощи касторки и клистиров врачи боролись с поносом. Кормили измученных болезнью людей с ложечки ячменным и овсяным отварами. Чтобы сдержать распространение эпидемии, Сенат создал специальную комиссию по борьбе с холерой.

По распоряжению Роберта Коха были закрыты школы, театры, общественные бани и купальни, запрещены вечеринки и прочие увеселительные мероприятия. По улицам ходили дезинфекционные колонны добровольцев, вооруженные лестницами, ведрами и специальными кистями на длинных палках. В их задачу входило обрабатывать зараженные дома лизолом, карболкой и хлорной известью. Городские власти напечатали 300 000 листовок, в которых разъяснялось, как правильно вести себя в условиях эпидемии. Однако большая часть населения рабочих кварталов не имела возможности их прочитать, поскольку была элементарно неграмотна. Пить разрешалось только кипяченую воду, которую развозили по городу в бочках и раздавали бесплатно. Для усиленного ее производства применяли паровые локомотивы. Так как Эльба была заражена холерным эмбрионом, то для получения чистой воды власти распорядились вырыть 155 колодцев и четыре скважины. Многие пивные компании предоставили в распоряжение города собственные производственные скважины. Магазины и лавки были закрыты, всякая общественная жизнь замерла. Редкие прохожие порой падали без сознания прямо на улице, по мостовым днем и ночью громыхали повозки с десятками трупов. Множились братские могилы на кладбище в Ольсдорфе, где сотня добровольцев хоронила тысячи умерших.

Ежедневно умирали сотни горожан. Самыми трагическими выдались 27 августа, когда было зарегистрировано 1102 заболевших и 455 умерших, а также 2 сентября (810 заболевших и 479 умерших). Всего за неполных семь недель эпидемия холеры унесла 8 605 из 16 956 заболевших.

Через год после эпидемии в городе ввели в строй станцию по очистке воды, была построена также первая в Германии установка по сжиганию мусора. А когда в 1898 году открылась новая Ратуша, ее внутренний дворик украсил фонтан, который до сих пор служит напоминанием о той эпидемиологической катастрофе. Он посвящен античной богине чистоты и здоровья, которую звали Гигиея – от ее имени образовано знакомое сегодня каждому слово «гигиена».